پایان نامه دکتری دارو سازی بررسی ایزومری در اکسیم حاصل از – ترسیوبوتیل سیکلوهگزنیل- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون با فرمت ورد word

پایان نامه دکتری دارو سازی بررسی ایزومری در اکسیم حاصل از – ترسیوبوتیل…

پایان نامه دکتری دارو سازی بررسی ایزومری در اکسیم حاصل از – ترسیوبوتیل سیکلوهگزنیل-  ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون

د

   با فرمت ورد  word  ( دانلود متن کامل پایان نامه  )

فهرست مطالب

عنوانصفحه

خلاصه فارسی

مقدمه………………………………………………………………………………………………… 1

فصل اول: کلیات

1-1- اکسیم‌ها و کاربرد آنها………………………………………………………………… 2

1-1-1- اثر اکسیم به عنوان آنتی دوت………………………………………………….. 4

الف) ساختار شیمیائی و ویژگی اکسیم‌ها………………………………………………… 11

ب) فارماکوکینتیک اکسیم‌ها…………………………………………………………………… 14

ج) سمیت اکسیم‌ها………………………………………………………………………………… 15

د) خاصیت فعالیت بخشی مجدد در In- Vitro……………………………………………. 17

هـ) خاصیت احیاکنندگی در In-Vivo………………………………………………………… 20

و) اثربخشی درمانی اکسیم‌ها………………………………………………………………… 25

ز) توصیه‌های بالینی…………………………………………………………………………….. 30

1-1-2- اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت سموم ارگانو فسفره…………………. 32

الف) مکانیزم عمل آفت کش‌های ارگانو فسفره………………………………………… 32

ب) تابلوی بالینی مسمومیت با آفت کش‌های ارگانو فسفره………………………… 34

ج) درمان مسمومیت با آفت کش‌های ارگانو فسفره………………………………….. 37

1-1-3- اکسیم با کاربرد علف‌کش………………………………………………………… 38

1-1-4- اثر ضد قارچی اکسیم‌ها…………………………………………………………… 39

الف) معرفی قارچ‌ها………………………………………………………………………………. 39

ب) شیمی درمانی بیماری‌های قارچی……………………………………………………… 41

ج) آزول‌های ضد قارچ………………………………………………………………………….. 43

د) فارماکوفور آزول‌های ضد قارچی……………………………………………………… 44

هـ) مکانیزم اثر آزول‌ها………………………………………………………………………… 48

و) طراحی آزول‌های جدید ضد قارچ  (آنالوگ های اکسی کونازول)…………… 51

1-1-5- اثر اکسیم در درمان بیماری انگلی لشمانیوز………………………………. 55

1-1-6- ترکیبات آنتی‌بیوتیک با ساختار اکسیم………………………………………… 57

الف) تعریف آنتی‌بیوتیک‌ها……………………………………………………………………… 57

ب) منابع آنتی‌بیوتیک‌ها………………………………………………………………………….. 60

ج) مکانیزم اثر آنتی‌بیوتیک‌ها………………………………………………………………….. 60

د) آنتی‌بیوتیک‌های بتالاکتام……………………………………………………………………. 63

1-1-7- اثر اکسیم در درمان بیماری آلزایمر…………………………………………. 67

الف) علت‌شناسی بیماری آلزایمر……………………………………………………………. 68

ب) درمان بیماری آلزایمر……………………………………………………………………… 68

1-1-8- مشتقات اکسیم با خاصیت ضد تشنج…………………………………………. 70

الف) فیزیوپاتولوژی صرع…………………………………………………………………….. 72

ب)اتیولوژی صرع………………………………………………………………………………… 74

ج) دارو درمانی صرع…………………………………………………………………………… 75

1-1-9- مشتقات اکسیم با خاصیت مهار کنندگی پمپ سدیم ـ پتاسیم………… 78

1-1-10- اکسیم با خاصیت مهارکنندگی آنزیم Cytp450…………………………….. 79

فصل دوم: بخش نظری

2-1- تلاش برای سنتز 2-(4-ترسیوبوتیل-1- سیکلوهگزنیل)-4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون…………………………………………………………………………………….. 81

2-1-1- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط اسیدی……………………………………………………………. 82

2-1-2- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط اسیدی با حلال تولوئن82

2-1-3- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط بازی………………………………………………………………. 83

2-1-4- روش خالص سازی کتون سنتز شده………………………………………… 84

الف) انتخاب حلال………………………………………………………………………………… 85

ب) انحلال……………………………………………………………………………………………. 86

ج) صاف کردن محلول داغ……………………………………………………………………. 87

د) تبلور………………………………………………………………………………………………. 87

هـ) صاف کردن…………………………………………………………………………………… 88

و) خشک کردن بلور‌ها………………………………………………………………………….. 89

2-2- تلاش برای سنتز اکسیم از 2-(4- ترسیوبوتیل-1- سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون   90

3-1- روش سنتز 2-(4- ترسیوبوتیل-1-سیکلوهگزنیل)-4-ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون از 4- ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون در محیط بازی……………………………………………………………………………………………………. 91

3-2- عمل جداسازی کتون مورد نظر توسط کریستال‌گیری مجدد……………. 92

3-3- طیف‌های کتون سنتز شده……………………………………………………………. 95

3-4- بررسی و نتیجه گیری…………………………………………………………………. 106

3-5- تلاش برای سنتز اکسیم از کتون ساخته شده در مرحله 3-1-…………. 107

3-6- عمل جداسازی اکسیم مورد نظر توسط کریستال‌گیری مجدد…………… 108

3-7- طیف‌های اکسیم سنتز شده…………………………………………………………… 110

3-8- بررسی و نیتجه‌گیری…………………………………………………………………… 115

خلاصه انگلیسی…………………………………………………………………………………… 116

منابع…………………………………………………………………………………………………… 117

خلاصه فارسی:

هدف از انجام این پایان‌نامه سنتز اکسیم از 2ـ (4ـ ترسیوبوتیل ـ 1- سیکلوهگزنیل)- 4ـ ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون و بررسی ایزومری‌های اکسیم تهیه شده می‌باشد.

با توجه به اهمیت اکسیم‌ها در بسیاری از داروها و ترکیبات درمانی از جمله آنتی دوت سموم ارگانو فسفره و داروهای آنتی نئوپلاستیک، علف‌کش‌ها، ضد قارچ‌ها و قارچ‌کش‌ها و … مبادرت به سنتز این واحدها نمودم.

ابتدا 4ـ ترسیوبوتیل سیکلوهگزانون را در حضور (%40) KOH و اتانول رفلاکس نموده، سپس از حاصل بدست آمده در حضور هیدروکسیل آمین و هیدروکلراید و سدیم استات، اکسیم مربوطه بدست آمد.

تمامی موارد توسط طیف‌سنجی IR، NMR . H، NMR . C13 مورد بررسی قرار گرفتند. و ایزومری اکسیم حاصله مورد بررسی قرار گرفت.

مقدمه:

با پیدایش شیمی داروئی با تلفیق شیمی آلی سنتیتک، جنبه‌های فارماکلوژیک و اهداف بالینی به تحولی شگرف در علم داروسازی منتهی شد. تهیه ترکیبات رهبر توسط علم شیمی و تطبیق آن با مقاصد درمانی بوسیله مطالعات بالینی مسیر تحقیقات را به سمت تولید دسته‌های داروئی جدید سوق داده است. بی‌شک موفقیت علم پزشکی در سال‌های اخیر تا حد زیادی مرهون این کشفیات است. البته پیشرفت در این زمینه به دور از مشکلات نبوده و عدم هماهنگی واحدهای مختلف از جمله «بالینی» در پذیرش و استفاده از داروهای جدید و یا بهره‌مند نبودن از روش‌های کنترل‌ شده موانعی بر سر راه تحقیقات به حساب می‌آمدند.

پزشکی امروز جهت بکارگیری روش‌های مطلوب به داروهائی با طیف اثر انتخابی‌تر و عوارض جانبی کمتر نیازمند است و این امر به جز در سایه تلاش‌های متخصصان شیمی داروئی محقق نخواهد شد، روندی که در تمام طول تاریخ علی‌رغم معضلات محدودیت‌ها و موانع بیشمار به همت دانشمندانی فرزانه به بهترین نحو پیش رفته و در آینده نیز تداوم خواهد یافت.

کلیات:

1-1- اکسیم‌ها و کاربرد آنها:

اکسیم‌ها به نحو گستر‌ده‌ای در خالص‌سازی و شناسائی ترکیبات کربونیل‌دار استفاده می‌شوند. [1].

همچنین گروه عاملی اکسیم، آمید و لاکتام با داشتن خواص داروئی و بیولوژیکی متفاوت، کاربردی وسیع در فرآیندهای بیوسنتزی، کشاورزی، داروسازی و ساخت رنگ‌ها در صنعت دارند [2].

ترکیبات کربونیل محافظت شده نظیر اکسیم‌ها به دلیل سهولت تهیه و پایداری خوب برای شیمیدانان آلی از ارزش زیادی برخوردارند و روش‌های مختلفی برای محافظت زدائی آنها گزارش شده است. [5-3 ]. اکسیم‌ها حد واسط‌های مهمی در شیمی آلی‌اند که در تهیه آمین‌ها [6]، آمیدها [7] یا لاکتام‌ها [8] و شناسایی آلدئیدها و کتن‌ها [1] بکار می‌روند.

همچنین، همانطور که گفته شد، عامل اکسیم و مشتقات آن در اغلب ترکیبات داروئی وجود دارند [9].

اکسیم‌ها کاربردهای درمانی وسیعی دارند از جمله این کاربردها:

– به عنوان آنتی دوت مسمومیت با گازهای جنگی

– به عنوان آنتی دوت مسمومیت با سموم ارگانو فسفره

– به عنوان ضد قارچ

– به عنوان علف‌کش

– به عنوان ضد کرم

– و …

در این بخش سعی می‌گردد آثار فارماکولوژیک اکسیم‌ها و کاربردهای آنها بر اساس مقالات بدست آمده بررسی گردد.

1-1-1- اثر اکسیم‌ها به عنوان آنتی دوت گازهای جنگی:

آسیب ناشی از مواد شیمیائی در عملیات نظامی برای اولین بار در جنگ جهانی اول (1918-1914) زمانی که گاز کلرین Chlorin Gase در یک باد ملایم از سیلندرهای بزرگ به محیط خارج انتشار یافت صورت گرفت. از آن پس مواد شیمیائی متعددی در جنگ جهانی اول بکار رفت در آن زمان از مواد تاول زائی به نام گاز خردل Mustardgas استفاده می‌شد که بالاترین آسیب جنگی را در آن زمان ایجاد کرد [10].

در اواخر جنگ جهانی دوم گازهای اعصاب یا Nerve Gases توسط آلمانی‌ها کشف گردیدند. به همین دلیل گازهای عصبی سارین، سومان و تابون را عوامل G – می‌نامند. در سال 1955 دسته بزرگتری از گازهای عصبی در یک لابراتوار تجارتی تولید حشره‌کش کشف گردید. این ترکیبات تازه با عنوان عوامل V – شناخته شدند.

اکثر این ترکیبات در حین آزمایشاتی که برای تهیه حشره‌کش‌های ارگانو فسفره صورت می‌گرفت سنتز شدند. در این قسمت مهمترین این ترکیبات را مورد مطالعه قرار می‌دهیم:

تابون GA:

تابون (TABUN) در اواخر جنگ جهانی دوم توسط آلمان‌ها ساخته شد و در پایان جنگ یکی از تأسیسات تولیدی آن بدست روس‌ها افتاد. قدرت تابون حدوداً نصف سارین و یک چهارم سومان است.

LD50 آن از راه خوراکی 400 میلی‌گرم به ازای هر فرد، از طریق جلدی 1000 میلی‌گرم، Lct50 (از راه تنفس) آن 400 میلی‌گرم در دقیقه در مترمکعب می‌باشد.